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2017年  第8卷  第2期

述评
异种肝脏移植的历史与发展
陶开山, 李霄, 窦科峰
2017, 8(2): 85-88. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.001
摘要(48) HTML (21) PDF 212KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
异种移植是解决同种供体器官短缺的重要途径。以α-1, 3-半乳糖苷转移酶基因敲除(GTKO)小型猪为供体、非人灵长类动物为受体的心脏和肾移植,最长存活达945 d和136 d,但肝移植尚无长期存活报道。国内外研究表明,免疫排斥和凝血调节障碍仍是阻碍移植肝和受体长期存活的主要原因。本文总结异种肝移植的发展历程,分析目前存在的问题,为未来的临床异种移植研究提供参考。
实体器官移植后淋巴组织增生性疾病的研究进展
明英姿, 彭博, 成柯, 赵于军, 佘兴国, 牛英, 庄权, 张朋朋, 刘洪
2017, 8(2): 89-98. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.002
摘要(157) HTML (13) PDF 369KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
移植后淋巴组织增生性疾病(PTLD)是一种在实体器官移植后最常见的、严重危及生命的肿瘤性并发症。PTLD包含了一系列疾病,根据世界卫生组织(WHO)的分型,可以分为早期病变、多形性PTLD、单一型PTLD和经典的霍奇金淋巴瘤4种类型,总发生率可高达20%,与EB病毒感染、免疫抑制程度、遗传因素等相关。PTLD临床表现多样,确诊依赖于病理诊断。一旦确诊PTLD,首要目标为治愈PTLD,其次为保存移植物功能。降低免疫抑制水平通常作为初始治疗,在此基础上进一步联合利妥昔单抗、化学药物治疗、放射治疗等治疗方式进行治疗,其总体有效率和患者总存活时间较以往已有较大提高。由于国内对PTLD的报道较少,未引起足够的重视,因此需进一步增强移植医师对PTLD的认识,提高PTLD的治疗效果。
学术盘点
2006年至2016年遗体器官捐献领域研究热点与前沿的可视化分析
罗爱静, 邓渲桐, 谢文照, 万齐全
2017, 8(2): 99-105. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.003
摘要(80) HTML (14) PDF 614KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  对2006年至2016年遗体器官捐献领域英文文献数据进行可视化分析,探讨遗体器官捐献领域的研究热点及发展趋势。  方法  使用CiteSpace对Web of Science核心数据库中遗体器官捐献领域的研究力量、高影响力作者、核心期刊、高频关键词以及突变词进行统计分析。  结果  1 278条文献数据显示,研究力量主要集中在美国,论文产量达497篇,占10年发文总量的28%;高产作者Ploeg RJ和Parrilla P发文量均为14篇,高被引作者Kootstra G论文被引192次;高被引期刊《Am J Transplant》的论文被引达917次;高频关键词依次为organ donation、transplantation、donation等,突变词包括waiting-list、beating donor、donor-kidneys等。  结论  遗体器官捐献领域近10年研究热点主要包括心脏死亡捐献移植手术存活率、遗体器官捐献移植手术预后、遗体器官捐献供体器官保存技术等方面,研究前沿集中于遗体器官捐献率、器官供体来源、遗体器官捐献供体标准及扩展标准等方面。
肝移植领域2016年度重要进展盘点
曾凯宁, 冯啸, 邓宜南, 姜楠
2017, 8(2): 106-114. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.004
摘要(44) HTML (2) PDF 295KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
肝移植是目前公认的治疗终末期肝病的最有效措施。经过超过50年的发展,肝移植患者术后存活时间不断延长,并发症的发生率亦有所降低。但是,如何进一步提高肝移植患者的远期疗效,减少并发症的发生以及改善供肝短缺的现状、减轻供肝缺血-再灌注损伤仍然是困扰肝移植医师的难题。因此,了解最新的外科技术、多中心临床经验、以及相关基础研究结果将帮助我们更深入地认识疾病本质,为患者制定更妥善的治疗方案。本文综合国际核心期刊报道的内容,对2016年度肝移植相关领域的研究热点及最新进展作一综述,并对今后的研究方向作出展望。
实验研究
SCARB1介导异种肝移植术后受体凝血功能调节障碍的研究
李霄, 纪洪辰, 窦科峰, 潘登科, 陈辉, 周亮, 陶开山, 刘正才
2017, 8(2): 115-120. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.005
摘要(80) HTML (60) PDF 1361KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  探讨清道夫受体B组1型分子(SCARB1)在异种肝移植手术前、后移植肝组织内的表达变化及其与受体凝血功能调节障碍的关系。  方法  以α-1, 3-半乳糖苷转移酶基因敲除(GTKO)五指山小型猪为供体,藏酋猴为受体,建立异种异位辅助性肝移植模型,并收集移植手术前、后移植肝脏组织标本。以胶原酶消化法提取原代猪肝细胞,免疫磁珠分离人外周血单核细胞,将两者混合培养并加入人血浆,建立异种肝移植术后凝血功能调节障碍的细胞模型。以实时定量聚合酶链反应(RT-PCR)和蛋白印迹法(Western blot)检测并对比组织及细胞标本中SCARB1的信使核糖核酸(mRNA)及蛋白质表达情况。最后在细胞水平以慢病毒载体干预SCARB1的表达,并检测凝血时间以验证其对凝血功能的影响。  结果  与术前组织标本比较,术后移植肝组织内SCARB1的mRNA和蛋白表达均显著下调(均为P<0.05)。在细胞模型中,与未干预猪肝细胞比较,经人单核细胞共培养后的猪肝细胞内SCARB1的mRNA和蛋白表达也出现显著下调(均为P<0.05)。与干预组比较,应用慢病毒过表达猪肝细胞内SCARB1的表达后,凝血时间显著延长(均为P<0.05)。  结论  移植肝组织内SCARB1的下调是介导受体凝血功能调节障碍的重要原因之一,对其干预有助于纠正异种肝移植术后受体凝血功能调节障碍。
敲除α-1, 3半乳糖基转移酶基因五指山小型猪的繁育和鉴定
龙川, 高景波, 唐雨婷, 杜敏杰, 石宁宁, 冯冲, 鲁琳, 潘登科
2017, 8(2): 121-126. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.006
摘要(48) HTML (22) PDF 1714KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  总结α-1,3半乳糖基转移酶(GGTA1)基因敲除(GTKO)五指山小型猪的繁育和鉴定。  方法  统计GTKO五指山小型猪的繁育结果及窝产仔数;采用PCR技术对GTKO五指山小型猪GGTA1基因敲除类型进行鉴定;采用荧光显微镜和流式细胞术对人、野生型五指山小型猪、GTKO五指山小型猪外周血单核细胞(PBMC)的αGal表型进行检测;比较GTKO五指山小型猪与野生型五指山小型猪血常规指标的差异。  结果  GGTA1基因型的遗传符合孟德尔定律;GGTA1-/-猪的PBMC流式检测无荧光表达,与基因型鉴定结果一致;GTKO五指山小型猪雌性猪初产窝产仔数为(6.8±1.8)只,经产窝产仔数为(8.3±2.2)只;血常规检测的各项指标与野生型五指山小型猪差异均无统计学意义(均为P>0.05)。  结论  连续2代GTKO五指山小型猪遗传稳定,繁殖力正常。GTKO五指山小型猪可作为异种器官移植研究的可靠供体。
食蟹猴腹主动脉补丁缝合术后的免疫排斥反应监测
赵成江, 叶学军, 陈姣, 张汉成, 周汇栋, 邹志成, 蔡志明, 牟丽莎
2017, 8(2): 127-131. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.007
摘要(54) HTML (4) PDF 2353KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  建立腹主动脉补丁缝合术的异种移植模型以及术后免疫排斥监测平台。  方法  将野生型巴马猪的颈动脉,修剪成约2.5 cm×1.0 cm大小的梭形补丁,缝合于食蟹猴腹主动脉,未给予免疫抑制剂。观察受体猴一般情况。术后1年采用病理学检查观察移植物动脉补丁的形态学变化。分别在术前和术后7、14、28、49 d采集受体猴血液样本,利用猪的红细胞、外周血单核细胞(PBMC)检测受体猴血清中针对猪抗原的IgM和IgG抗体水平。采用血常规五分类法和流式细胞术检测受体猴血液中淋巴细胞计数。  结果  3只移植猴存活状态良好。术后1年动脉补丁所在的血管壁外侧组织呈现深红色,苏木素-伊红(HE)染色显示有大量的红细胞和血小板沉积,其中有淋巴细胞的浸润。以猪的红细胞和PBMC为靶细胞,血清中的抗猪IgM和IgG抗体水平在术后28 d达到峰值,术后49 d时水平有所下降。淋巴细胞、T细胞亚群也是在术后28 d达到峰值,49 d开始回落。  结论  动脉补丁缝合术是一种便捷可靠的异种移植模型。没有免疫抑制剂的条件下,受体维持了正常的生理状态。移植物可有效激活受体的免疫系统,诱导抗猪抗体的产生,引发细胞免疫排斥反应,因此该模型可用于监测异种移植过程中的免疫排斥反应。
人血清中非Gal异种抗体检测方法的探讨
叶学军, 卢希彬, 潘登科, 蔡志明, 牟丽莎, 赵成江
2017, 8(2): 132-137. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.008
摘要(60) HTML (56) PDF 2101KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  探讨人血清中抗非半乳糖(Gal)异种抗原抗体的最佳检测条件。  方法  选用α-1, 3半乳糖基转移酶基因敲除(GTKO)五指山小型猪的外周血单核细胞(PBMC) 作为靶细胞,与健康人血清混合,在不同血清浓度(4.8%、16.7%、100%)和孵育时间(0.5、1.0、2.0、3.0、6.0 h)条件下,利用流式细胞仪检测GTKO猪的PBMC上结合IgM和IgG的水平。  结果  在16.7%血清浓度下,孵育时间从0.5 h延长至3.0 h,能显著提高非Gal IgM结合PBMC的水平(P < 0.01),而IgG水平的提高则差异无统计学意义(P > 0.05)。提高血清浓度也可提高非Gal IgM的结合水平,采用100%的血清浓度孵育3 h,IgM结合PBMC水平最高且有统计学意义(P < 0.01)。采用100%的血清孵育6 h,IgG结合水平升高有统计学意义(P < 0.05)。延长孵育时间和提高血清浓度不会影响PBMC的活力。  结论  检测人血清中抗非Gal异种抗原抗体的最佳条件为每1×105个猪PBMC,采用100%人血清浓度孵育3 h检测IgM水平,或加100%人血清浓度孵育6 h检测IgG水平。这一条件的优化有助于筛选非Gal表达抗原低表达的供体猪。
小鼠肾脏缺血-再灌注损伤miRNAs差异表达谱研究
吴奥, 王水良, 祝玲, 杨顺良
2017, 8(2): 138-143. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.009
摘要(101) HTML (113) PDF 2677KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  筛选小鼠肾脏缺血-再灌注损伤(IRI)差异性表达的微小核糖核酸(miRNAs),为进一步深入阐明肾脏IRI发生、发展的分子机制奠定基础。  方法  应用微型动脉夹夹闭小鼠双侧肾动脉制备急性肾缺血损伤模型,将15只小鼠分为IRI组和假手术组(E组),IRI组再分为A组(缺血时间45 min,再灌注时间24 h)、B组(缺血时间25 min,再灌注时间24 h)、C组(缺血时间45 min,再灌注时间4 h)、D组(缺血时间25 min,再灌注时间4 h),每组3只。采用肾脏组织形态学改变和肾功能评估结果来鉴定各组小鼠的IRI程度;采用miRNAs芯片聚类分析对小鼠IRI特定缺血时间(25、45 min)和再灌注时间(4、24 h)下肾脏差异性表达差异表达的miRNAs进行筛选鉴定;采用实时定量逆转录-聚合酶链反应(qRT-PCR)对小鼠IRI后差异表达miRNAs芯片miR-695miR-145进行验证。  结果  肾脏组织形态学改变和肾功能评估结果显示成功建立IRI模型。与假手术组相比,肾脏IRI组共检出71种差异性表达显著的miRNAs,其中30种下调表达,41种上调表达。qRT-PCR法检测结果表明,以E组特定miRNAs的表达量标准化为1,miR-695miR-145在肾脏IRI组的相对表达量分别为11.82和0.31(均为P<0.05),与芯片结果基本一致。  结论  肾脏IRI后,miRNAs表达谱发生差异性改变,这些差异性表达的miRNAs将可作为肾脏IRI的分子标志物而具有潜在的临床及科研应用价值。
γ-氨基丁酸及其受体调控CD8+T细胞活化
樊文梅, 高钰, 孙玉洁, 马锡慧, 何秀云, 肖漓, 石炳毅
2017, 8(2): 144-148. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.010
摘要(82) HTML (28) PDF 2281KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  探讨γ-氨基丁酸(GABA)及受体对CD8+T细胞增殖能力的影响。  方法  采用CD8+T细胞磁珠分选试剂盒分选Balb/c小鼠脾脏的CD8+T细胞;在CD3/CD28活化磁珠的作用下,以不同浓度的GABA刺激CD8+T细胞,通过5-溴脱氧尿苷(BrdU)标记和流式细胞术检测CD8+T细胞的增殖情况;通过实时荧光定量聚合酶链反应(PCR)比较CD8+T细胞活化前后GABA-A、GABA-B受体的表达。  结果  流式检测结果显示,GABA可抑制已活化的CD8+T细胞的增殖,表现为CD152+CD8+T细胞明显减少;实时荧光定量PCR结果显示,仅在CD8+T细胞活化时表达的GABA-A受体亚型为α2、α6和GABA-B受体亚型为1a;CD8+T细胞活化后有明显增加的GABA-A受体亚型有α3、α5、β2、β3、γ1、γ2和θ,而GABA-B2R和GABA-B1b则在活化前和活化后均无表达。  结论  GABA可抑制已活化的CD8+T细胞的增殖,其活化受GABA相关受体所调节,但其具体机制还有待于进一步探讨。
骨髓间充质干细胞移植可促进移植胰岛周围新生血管形成
李睿, 董红丽, 刘汝斌, 刘宝林
2017, 8(2): 149-153. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.011
摘要(48) HTML (10) PDF 1721KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  探讨胰岛移植联合骨髓间充质干细胞(MSC)移植能否促进移植胰岛周围新生血管形成。  方法  以非肥胖糖尿病(NOD)小鼠作为受体,将NOD小鼠随机分为4组,联合移植组(6只)、单独胰岛移植组(6只)、单独MSC移植组(6只)、假性移植组(3只)。观察各组NOD小鼠移植后血糖和存活率的变化;采用5-乙炔基-2’脱氧尿苷(EdU)及dUTP缺口末端标记(TUNEL)方法,在胰岛移植后1、2、4周检测单独胰岛移植组和联合移植组移植胰岛的增殖与凋亡情况;采用光学显微镜(光镜)直接观察、组织化学及免疫组化的方法观察并定量分析,移植术后2、4、8周单独胰岛移植组和联合移植组移植胰岛的周围新生血管密度。  结果  MSC联合移植与胰岛单独移植均能明显改善移植后小鼠的血糖水平,提高NOD小鼠的存活率。MSC联合移植可促进胰岛细胞再生,减少细胞凋亡。联合移植组移植胰岛周围血管密度明显大于单独胰岛移植组。  结论  MSC可以促进移植胰岛周围新生血管生成,增加移植胰岛的血供,保护移植胰岛的功能与活性。
临床研究
CNTN-1和VEGF-C表达水平与肝癌肝移植术后复发转移及预后的关系
曹毅, 吕立志, 江艺, 潘凡, 杨和君
2017, 8(2): 154-160. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.012
摘要(98) HTML (22) PDF 1540KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  探讨接触蛋白(CNTN)-1和血管内皮生长因子(VEGF)-C的表达与肝细胞癌(肝癌)肝移植患者术后复发转移及预后的关系。  方法  收集105例行经典原位肝移植治疗的原发性肝癌患者的临床资料及病理标本。采用免疫组织化学染色法检测肝癌组织和相应的癌旁肝组织中CNTN-1和VEGF-C的表达情况,并对其与临床病理特征及术后复发转移及预后的关系进行统计学分析。  结果  肝癌组织的CNTN-1与VEGF-C高表达率分别为46.7%和39.0%,在癌旁组织分别为11.4%和19.0%,两者比较差异均有统计学意义(均为P<0.05)。Spearman相关分析显示CNTN-1与VEGF-C的表达呈正相关(P < 0.005)。χ2检验显示,CNTN-1蛋白的表达与甲胎蛋白(AFP)高低(P=0.017),肿瘤、淋巴、转移(TNM)分期(P<0.001)呈正相关,与分化程度呈负相关(P<0.001);VEGF-C高表达与TNM分期呈正相关(P<0.001)。Cox多因素分析显示,患者总存活率与性别、AFP、肿瘤分化程度、微血管侵犯、肿瘤直径、CNTN-1高表达有显著相关性(P<0.05~0.001);患者无复发存活率与TNM分期、包膜完整性、CNTN-1高表达相关(P<0.05~0.001)。Kaplan-Meier分析显示CNTN-1高表达患者与CNTN-1低表达患者的术后总生存曲线以及术后无复发生存曲线差异有统计学意义(均为P < 0.01),VEGF-C高表达患者与低表达患者仅在术后无复发生存曲线差异有统计学意义(P=0.005)。  结论  CNTN-1蛋白水平在肝癌组织中高表达,且与VEGF-C的表达相关,与肝癌肝移植术后复发转移有关,影响肝癌肝移植患者预后。
声脉冲辐射力弹性成像在移植肝术后早期恢复过程中的评估价值
范俊儿, 朱贤胜, 王莎莎, 周利利, 程琦
2017, 8(2): 161-164. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.013
摘要(36) HTML (22) PDF 1282KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
  目的  探讨声脉冲辐射力弹性成像(ARFI)技术在移植肝术后早期恢复过程中的评估价值。  方法  收集19例行原位肝移植的患者作为研究组,12例健康成年人作为对照组。研究组在移植术后第1、2、3、5、7日接受相关床旁常规超声检查及ARFI检测,比较术后各日移植肝弹性的变化。对照组仅接受1次常规超声检查及ARFI检测。比较研究组和对照组的肝脏二维超声、彩色多普勒超声及ARFI结果。  结果  常规超声显示研究组移植肝1周内恢复良好;ARFI显示移植肝术后第1、2、3、5、7日的剪切波速度(SWV)值均高于健康成年人,差异均有统计学意义(均为P<0.05)。术后第1日的SWV值高于第7日,差异有统计学意义(P<0.05)。  结论  ARFI技术能够显示移植肝术后早期肝脏硬度与健康人的区别,可反映早期肝脏硬度的变化,具有良好临床应用价值。
综述
用于器官移植的基因修饰猪的研究进展
张军方, 徐佳, 蔡志明, 戴一凡, 牟丽莎
2017, 8(2): 165-170. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.014
摘要(67) HTML (21) PDF 214KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
器官的严重短缺是开展移植手术面临的主要难题。经过基因修饰改造的低免疫源性猪有望成为合适的异种器官移植供体。人工核酸内切酶介导的基因组编辑技术,包括ZFNs、TALENs和CRISPR/Cas9技术,极大地促进了异种器官移植的发展,并且可用于高效定向的遗传改造。目前,基因修饰猪的研究正在朝临床应用的方向飞速发展。本文综述了利用基因组编辑技术培育的基因修饰猪的研究进展。
异种移植的神学及社会心理学的伦理问题
邱艳, 李霄, 窦科峰
2017, 8(2): 171-173. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.015
摘要(78) HTML (190) PDF 110KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
异种移植有望解决移植器官稀缺的问题。随着异种移植的发展,我们将面临与同种异体移植不同的、更为复杂的伦理问题。只有深刻分析了相关伦理问题才能顺利地推动异种移植由临床前的实验阶段向临床阶段发展。本文总结了异种移植社会心理学问题和犹太教、伊斯兰教及基督教对异种移植的一些看法。
MELD评价体系对肝移植受者选择的多中心临床研究进展
周林, 潘立超, 史宪杰, 杜国盛
2017, 8(2): 174-178. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.016
摘要(120) HTML (38) PDF 167KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
供肝短缺是目前肝移植所面临的全球性问题,高效地分配和利用日益短缺的供肝资源,让更多的患者获益,显得尤为重要。然而,如何评判等待名单的患者是否为合适移植受者,需要严格的评价标准。相比Child-Pugh评分而言,终末期肝病模型(MELD)克服了临床医师和量化指标参数的主观性、缺乏衡量标准化统一等缺点,以客观的实验室指标作为评价标准,可公正、客观、精准地反映肝硬化患者的短期存活率和死亡风险。作为一种较理想的评价模型,基本完全达到“最危急、最需者优先”的临床目的。笔者对2002年美国器官资源共享网络(UNOS)采用MELD评分模型以来的多中心临床经验进行总结分析,旨在综合评价MELD的临床实用性、有效性及存在的问题,为临床肝移植评价受者提供指导。
学术动态
第九届羊城肝脏移植高峰论坛会议纪要
顾世杰, 易述红
2017, 8(2): 179-180. doi: 10.3969/j.issn.1674-7445.2017.02.017
摘要(57) HTML (23) PDF 74KB($!{article.pdfDownCount})
摘要:
第九届羊城肝脏移植高峰论坛于2017年2月8日至9日在春意盎然的羊城广州隆重召开。本次论坛由中山大学附属第三医院、中山大学器官移植研究所、广东省器官移植研究中心、广东省医师协会器官移植医师分会、广东省肝脏疾病重点实验室共同举办。羊城肝脏移植高峰论坛自2004年起已经成功举办了九届,本届论坛以“移植与免疫”为主题。聚焦近年来在临床免疫耐受、长期免疫治疗对器官移植受体的影响、移植免疫研究体系的建立等热点问题,并对“加速康复外科优化重型肝炎肝脏移植围手术期管理的临床实践”形成了专家共识,顺利召开了中国医师协会器官移植医师分会移植免疫学专业委员会成立大会和《器官移植》杂志2016年总结会,会议取得圆满成功。